慢性淋巴細(xì)胞白血病是西方國(guó)家最常見的成人白血病傳統(tǒng)治療以化療免疫治療為主如氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗方案。然而化療對(duì)老年患者的毒性較大且相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥。更棘手的是約10%的CLL患者攜帶17p缺失或TP53突變這些高?；颊邔?duì)化療的反應(yīng)極差預(yù)后不良。在2013年之前復(fù)發(fā)難治CLL患者的治療選擇十分有限中位生存期不足2年。2013年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)了 Pharmacyclics公司和強(qiáng)生公司聯(lián)合研發(fā)的伊布替尼商品名Imbruvica通用名Ibrutinib為CLL患者帶來(lái)了首個(gè)口服BTK抑制劑開啟了無(wú)化療治療的新時(shí)代。伊布替尼是全球首個(gè)獲批的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑。BTK是B細(xì)胞受體信號(hào)通路的核心分子在B細(xì)胞的存活、增殖和遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CLL細(xì)胞高度依賴BCR信號(hào)維持生存BTK的激活導(dǎo)致下游PLCγ2、PKC和NF-κB等信號(hào)通路的持續(xù)活化使白血病細(xì)胞免于凋亡。伊布替尼通過(guò)與BTK活性位點(diǎn)的半胱氨酸481形成共價(jià)鍵不可逆地抑制BTK的激酶活性從而阻斷BCR信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)CLL細(xì)胞凋亡同時(shí)抑制其向淋巴結(jié)和骨髓的歸巢。這種精準(zhǔn)的B細(xì)胞靶向機(jī)制使伊布替尼能夠在不損傷正常造血干細(xì)胞的情況下選擇性清除惡性B細(xì)胞。伊布替尼在復(fù)發(fā)難治CLL中的療效在3期RESONATE試驗(yàn)中得到了充分驗(yàn)證。該研究納入了391名既往接受過(guò)至少1線治療的CLL或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者按1比1隨機(jī)接受伊布替尼420毫克每日一次口服或ofatumumab治療。結(jié)果顯示伊布替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到44.1個(gè)月而ofatumumab組僅為8.1個(gè)月疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低78%風(fēng)險(xiǎn)比為0.22。在總生存期方面伊布替尼組同樣顯示出顯著優(yōu)勢(shì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%風(fēng)險(xiǎn)比為0.43。對(duì)于攜帶17p缺失的高?；颊咭敛继婺岬闹形粺o(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到40.6個(gè)月而ofatumumab組僅為6.2個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)比為0.25證明了伊布替尼在高危人群中同樣有效。在初治CLL領(lǐng)域RESONATE-2研究進(jìn)一步鞏固了伊布替尼的地位。該研究納入了269名65歲及以上的初治CLL患者比較伊布替尼與苯丁酸氮芥。結(jié)果顯示伊布替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)5年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到70%而苯丁酸氮芥組僅為12%。在總生存期方面伊布替尼組5年總生存率達(dá)到83%顯著優(yōu)于對(duì)照組。伊布替尼的推薦劑量為CLL和WM患者每日一次口服420毫克MCL和MZL患者每日一次口服560毫克。常見不良反應(yīng)包括血小板減少、腹瀉、疲勞、肌肉骨骼疼痛、中性粒細(xì)胞減少、皮疹和瘀傷等。需要警惕的不良反應(yīng)包括出血、感染、心房顫動(dòng)、高血壓和第二原發(fā)惡性腫瘤等。對(duì)于一位復(fù)發(fā)難治、已經(jīng)換過(guò)多種治療方案的CLL患者來(lái)說(shuō)伊布替尼帶來(lái)的44.1個(gè)月中位無(wú)進(jìn)展生存期意味著從8個(gè)月到44個(gè)月的巨大跨越意味著終于有了一種可以在家口服、無(wú)需住院化療的靶向藥物意味著長(zhǎng)期帶病生存正在成為現(xiàn)實(shí)。